1937年抗日战争爆发,邓宝珊就任第21军团团长,进驻榆林,抗击来犯日军。不久,又改任晋陕绥边区总司令。大敌当前,主动协调各方面的关系,同高双成、傅作义、山西新军、绥远蒙古公密切合作,尤其是与陕甘宁边区和平相处,始终保持睦邻友好关系。他同毛泽东、朱德、周恩来等中共领导人建立起亲密友谊。1949年底,毛泽东亲笔致函邓宝珊说:“八年抗战,先生支持北线,保护边区,为德之大,更不敢忘。”