1936年12月12日,张学良、杨虎城发动了震惊中外的“西安事变”,逼蒋抗日。事变和平解决后,张学良被蒋介石囚禁,进退维谷的杨虎城托请邓宝珊出面斡旋。邓宝珊挺身而出,从西安前往奉化,去溪口面见蒋介石。经邓宝珊劝说,蒋介石答应让杨虎城出国考察。为了杨虎城的安全,邓宝珊护送杨虎城从西安飞往上海,直到登上出国的轮船。
1937年抗日战争爆发,邓宝珊就任第21军团团长,进驻榆林,抗击来犯日军。不久,又改任晋陕绥边区总司令。大敌当前,主动协调各方面的关系,同高双成、傅作义、山西新军、绥远蒙古公密切合作,尤其是与陕甘宁边区和平相处,始终保持睦邻友好关系。他同毛泽东、朱德、周恩来等中共领导人建立起亲密友谊。1949年底,毛泽东亲笔致函邓宝珊说:“八年抗战,先生支持北线,保护边区,为德之大,更不敢忘。”